Es wird angenommen, dass RLS durch ein Ungleichgewicht bestimmter Neurotransmitter im Gehirn verursacht wird, darunter Dopamin und Eisen. Diese Neurotransmitter sind an der Regulierung der Bewegung und Empfindung in den Beinen beteiligt. Wenn diese Neurotransmitter aus dem Gleichgewicht geraten, kann es zu RLS-Symptomen kommen.
Auch bei Menschen ohne Beine kann es zu RLS kommen, da die Erkrankung nicht durch die Beine selbst verursacht wird. Stattdessen wird es durch ein neurologisches Ungleichgewicht im Gehirn verursacht. Daher können auch Menschen, die keine Beine haben, die für RLS charakteristischen unangenehmen Empfindungen und den unwiderstehlichen Drang verspüren, ihre Beine zu bewegen.
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