Wenn eine gegen Kuhpocken geimpfte Person später dem Pockenvirus ausgesetzt wird, kann ihr Immunsystem die ähnlichen Antigene des Pockenvirus schnell erkennen. Die gegen Kuhpocken produzierten Antikörper können sich an das Pockenvirus binden, dessen Infektiosität neutralisieren und die Entstehung einer Infektion verhindern. Dieser Kreuzschutz ist die Grundlage für die Wirksamkeit des Kuhpockenimpfstoffs bei der Vorbeugung von Pocken.
Edward Jenner, ein englischer Arzt, beobachtete, dass Melkerinnen, die Kuhpocken ausgesetzt waren, einer milden Krankheit, die Wunden an den Händen verursacht, offenbar immun gegen Pocken waren. Er stellte die Hypothese auf, dass die Exposition gegenüber Kuhpocken vor Pocken schützte, und führte 1796 ein Experiment durch, bei dem er einen kleinen Jungen absichtlich mit Kuhpocken infizierte und ihn später den Pocken aussetzte. Der Junge erkrankte nicht an Pocken, was zeigt, dass eine Impfung gegen Kuhpocken Immunität gegen Pocken verleihen kann.
Diese Entdeckung führte zur Entwicklung des Pockenimpfstoffs, der weit verbreitet war und erfolgreich zur Ausrottung der Pocken auf der Welt beitrug. Die Ausrottung der Pocken gilt als eine der größten Errungenschaften in der Geschichte der öffentlichen Gesundheit.
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